Pisó un diamante de Grandes Ligas por primera vez el 26 de junio de 1999, luciendo el uniforme de los Mets de Nueva York.

Fue así como inició una carrera de 15 temporadas, convirtiéndose en un relevista “todo terreno”, que no puso límites al desarrollar los roles que exigían los equipos para los cuales jugó. Nadie estuvo en más equipos de Grandes Ligas que él (estableció una marca al jugar para 13 franquicias), haciendo las veces de relevista largo, intermedio, preparador y cerrador, al más alto nivel.

En su peregrinaje por Las Mayores vistió el uniforme de los Mets de Nueva York, Astros de Houston, Atléticos de Oakland, Yankees de New York, Reales de Kansas City, Bravos de Atlanta, Medias Blancas de Chicago, Piratas de Pittsburgh, Dodgers de Los Ángeles, Rockies de Colorado, Azulejos de Toronto, Cardenales de San Luis y Tigres de Detroit.

Entre sus registros, figura una efectividad de por vida de 3.78, así como 1,143 bateadores en 951 entradas lanzadas. Una tasa de 10.8 ponches por cada 9 entradas, la mejor en la historia del béisbol para derechos con más de 900 entradas lanzadas.

Tuvo 109 salvamentos durante los 758 juegos en que vio acción (34 como abridor) y terminó con WHIP de 1.24. Ponchó más de 100 bateadores en cuatro de sus 15 temporadas y 62 o más en 11. Dotel superó los 50
episodios de trabajo en nueve temporadas, incluyendo siete de 62 entradas o más. Como abridor su marca fue de 18 victorias y 15 derrotas.

El 11 de junio de 2003, jugando para los Astros de Houston, se combinó con Roy Oswalt, Pete Munro, Kirk Saarloos, Brad Lidge y Billy Wagner para lanzar un juego sin hit.

En postemporada, tuvo marca de 3-1, viendo acción en 26 juegos. En 23 y 1/3 de entradas ponchó 33 y
concedió 11 boletos, con efectividad de 3.86. Dotel formó parte del equipo de los Cardenales de San Luis que ganó la Serie Mundial en 2011.

También integró al equipo dominicano campeón del Clásico Mundial de Béisbol en el 2013.